Il Santuario, che comprende l'area sottostante il presbiterio e il coro della Cattedrale, è scavato interamente sulla viva roccia. Mons. De Esquivel, Arcivescovo di Cagliari dal 1605 al 1624, ha lasciato sicuramente un'impronta indelebile nella storia plurisecolare della Primaziale soprattutto per la sua grande generosità e l'indomabile volontà dimostrata nel far erigere questa magnifica chiesa sotterranea allo scopo di onorare le spoglie dei Martiri cagliaritani. Giovanni Spano (1803-1878), canonico del Capitolo e senatore del Regno d'Italia dal 1871, afferma: «Il Santuario di Cagliari è una delle opere più meravigliose che si conoscano in questo genere. Si può dire di meritare un viaggio espressamente per visitarlo (...).
Entrando in questo magnifico Tempio non può far a meno che uno non sia compreso di spirito religioso, e di esclamare "Vere Domus Dei est hic, et porta Coeli!"». Il Santuario, in cui lavorarono scultori siciliani per i marmi policromi e i migliori muratori della città di Cagliari per il taglio delle pietre e per la decorazione, fu inaugurato il 27 novembre 1618, dopo una solenne e sfarzosa processione con le reliquie dei Martiri, alla presenza delle autorità religiose e civili e con la partecipazione festante di tutto il popolo cristiano. Recentemente, dal settembre del 1995 al 2000, sono stati eseguiti dei restauri, che hanno interessato il pavimento e le pareti della cappella di S. Lucifero e la sistemazione delle altre due, su progetto degli Ingegneri Prof. Antonio Dessì e Prof. Serafino Casu, che ne hanno anche diretto i lavori, eseguiti dall' Impresa RDM rappresentata dal Geom. Alberto Piras. I lavori di restauro sono stati finanziati dal Comune di Cagliari.
Vestibolo del Santuario
Le due scale di marmo, attraverso le quali si scende nel Santuario, si ricongiungono in un pianerottolo, al centro del quale è situato il mausoleo di mons. Francisco De Esquivel e la tomba degli arcivescovi di Cagliari. Il mausoleo mostra il Prelato in abiti pontificali e situato ai piedi di una nicchia, sul cui sfondo è collocata una tela di scuola spagnola del XVII secolo che raffigura Gesù Cristo attorniato dai martiri.
Cappella Centrale o della Madonna dei Martiri
Pendono dalla volta cinque lampade d'argento, di cui quattro con piatto e quella centrale lavorata finemente a sbalzo e a cesello. Sopra le due porte laterali della Cappella sono situate due lapidi, una di Papa Paolo V (1618) e l' altra del sovrano Filippo III (1619) che esprimono entusiasmo per la notizia dell' Arcivescovo D' Esquivel che informava del ritrovamento delle reliquie dei martiri.
Cappella S. Lucifero
In questa cappella, a destra di chi entra nel Santuario, possiamo contare 80 nicchiette con le reliquie dei Martiri, disposte attorno all'altare del Santo Vescovo di Cagliari e grande nemico dell' Arianesimo. Sotto la mensa dell'altare è collocata l'urna dove riposano le ossa del prestigioso ecclesiastico, mentre al di sopra dell'urna, entro una grande nicchia, è situata la statua dell' Arcivescovo in abiti pontificali, l'opera è di buon livello. Nella parte opposta all' altare di San Lucifero è situato il pregevole monumento funebre di Maria Luigia di Savoia, che volle essere sepolta in Sardegna.
Cappella S. Saturnino
Alla sinistra di chi entra nel santuario è situato l' ingresso della Cappella di San Saturnino, probabilmente il primo martire cagliaritano e patrono dello stesso capoluogo sardo. L' altare rivela uno splendido sarcofago romano, rinvenuto nel XVII secolo nell' antica Basilica di San Saturnino assieme alle reliquie del Santo. Al centro dell'altare è situata una nicchia retta da due cariatidi, all' interno della quale è collocata la statua in marmo del santo, di scarso valore artistico.
