La primitive église de Sainte Marie, située à l'origine dans la zone de Santa Gilla, a été reconstruite dans l'enceinte de Castel di Castro en 1254.

La structure a été agrandie en 1258 en même temps qu'était construit le palais épiscopal et les fortifications du château et en 1313 elle a été élevée à la dignité épiscopale, devenant ainsi la Cathédrale de Cagliari.

Sa première configuration en forme de croix latine avec un plafond en bois était composée de trois nefs. Sur la façade de style roman, s'ouvraient trois portails desquels, aujourd'hui, il ne reste que l'architrave de l'entrée centrale. Au fil du temps elle a subi de nombreuses restaurations, les plus importantes sont celles du XVIIème siècle. L'aire presbytérale avec la crypte sous-jacente, dite Sanctuaire des Martyrs, a été réalisé selon les canons du style baroque naissant, alors qu'était Archevêque de Cagliari Mgr Francesco Maria d'Esquivel. Ensuite, sous la direction de Mgr Pietro De Vico, du génois Domenico Spotorno et de l'architecte Francesco Solari, en 1669 on a modifié la structure romano-pisane de l'église en élevant les murs portants, en replacemant les colonnes avec des pilastres, en créant des voûtes et des coupoles qui remplacèrent le plafond en bois, pour donner une forme baroque à toute la structure. Un nouveau pupitre a été installée dans la nef centrale, marqué du blason de l'Archevêque De Vico (encore visible), alors que l'ambon pisan sculpté par le Maitre Guglielmo et donnébà la Cathédrale de Cagliari par la ville de Pise a été divisé en deux parties et placé des deux cotés de l'entrée principale. En 1702, commencèrent les travaux de démolition de la façade romane pour la reconstruire en style baroque, avec des pilastres plats et cannelés, et revêtue de marbre. Au cours des années suivantes, la Cathédrale n'a subit que peu d'interventions dignes de note, jusqu'au début du XXème siècle, quand on a décidé de détruire la façade baroque. Reconstruite dans les années '30, suivant le projet de l'architecte Francesco Giarrizzo, a été inspirée aux canons de l'architecture romane et on a utilisé pour le revêtement le calcaire des caves de Bonaria.

Ces dernières années l'édifice et ses œuvres ont été entièrement restaurés mettant en lumière tous les aspects de caractère historique et artistique. La dernière intervention datant de 2007 concernait la restauration des œuvres en bois et en marbre, de l'argenterie et de l'orgue.