Die Kathedrale weist im Grundriß ein lateinisches Kreuz auf, deren längerer Arm ein Haupt- und zwei Seitenschiffe zählt. In jedem Seitenschiff finden sich jeweils drei Kapellen mit entsprechenden wertvollen Altären, die vorwiegend jenen Heiligen geweiht sind, die mit der Geschichte und der Kultur der Stadt Cagliari verbunden sind. Das Hauptschiff reicht bis zum Bereich des Presbyteriums, das von einer Balustrade umgeben ist, die auch die Treppenanlage umfasst.

Diese ist mit Marmor verschiedenster Farben und mit zwei Löwen verziert. Das Presbyterium erhebt sich über die Krypta, die von zwei symmetrisch angelegten seitlichen Eingängen erreicht werden kann. Über zwei Marmortreppe erreicht man ein Podest, von dem man in die mit einem Tonnengewölbe und in den Felsen gemeißelte Rosetten reich geschmückte Haupthalle hinabsteigt. Das Querhaus der Kathedrale erstreckt sich in nord-südlicher Richtung. An den Seitenwänden befinden sich zwei Altäre: der rechte ist dem heiligen Isidor von Madrid (+ 1130) geweiht, der linke ist konzipiert als Grabmal von Martin dem lungeren (1374-1409). An den Längswänden seitlich des Presbyteriums, erheben sich jeweils zwei Seitenkapellen. Links außen befindet sich die Cappella Pisana, die als Werktagskapelle benutzt wird. Daneben ist die Cappella del Crocifisso, mit einem marmornen Altar und einem holzgeschnitzten Kruzifix aus dem 18.

lahrhundert. Die Cappella Pisana weist einen quadratischen Grundriß und ein Kreuzrippengewölbe auf. Der neue Altar aus Marmor enthält ein Teilstück aus dem 13. Jahrhundert, das Guido di Como zugeschrieben wird. Ganz rechts außen vom Presbyterium steht die Cappella Aragonese, die als Sakramentskapelle dient. Sie ist gekennzeichnet durch einen oktogonalen Grundriss und einen schirmförmigen Gewölbe. Seit der letzten Umgestaltung beherbergt sie den silbernen Tabernakel aus dem Jahre 1610, die Laterne des Silberschmieds Giovanni Mameli aus Cagliari und zwei große Silberleuchter von Giovanni Salis.

In einer Nische rechts wird eine Reliquie der Dornenkrone Jesu aufbewahrt (Sacra Spina). Die weitere Kapelle links ist dem hl. Saturninus geweiht. Das Hauptschiff und das Querhaus sind mit einem Flachbogengewölbe versehen und mit Fresken und Stuck verziert, während die beiden Seitenschiffe mit ihren drei Rundbogenarkaden von einem halbkreisförmigen Gewölbe mit Laterne bekrönt werden. In der Kreuzung von Lang- und Querhaus erhebt sich die Kuppel über dem Tambour mit ihren halbrunden Zwickeln. Neben den unzähligen Werke aus Marmor im Inneren der Kathedrale, sind auch einige wichtige Arbeiten aus Holz hervorzuheben: das Chorgestühl mit dem Bischofssitz im Presbyterium, die Windfänge an den Eingängen des Querhauses und die königliche Loge im linken Querhausarm.

Der Fußboden besteht aus verschiedenfarbigen Marmorplatten und Intarsien.